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Optimisation et mode d'action d'un nouvel agent antipaludéen à action multiple en série quinazolinedione
Résumé
Malgré des progrès significatifs dans la lutte contre le paludisme avec une nette réduction de la morbidité et de la mortalité au cours des dernières années, notamment grâce à un meilleur diagnostic, à l’utilisation croissante de moustiquaires et à un accès aux soins amélioré, le paludisme reste l'une des maladies infectieuses les plus mortelles au monde.
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Cependant, l’émergence de résistances aux insecticides et aux médicaments antipaludéens est une menace pour les efforts mondiaux de contrôle et d'élimination du paludisme. Ainsi, il est urgent de trouver de nouvelles cibles et de développer de nouveaux agents antipaludiques agissant via des mécanismes originaux. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à un cluster prometteur de trois molécules basées sur un squelette de type quinazolinedione (MMV665916, MMV019066 et MMV665878). Outre leur simplicité et rapidité de synthèse, ces molécules possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes contre plusieurs stades du cycle de vie de l’agent pathogène responsable du paludisme, tout en ayant une faible toxicité envers des cellules humaines. Cependant, ces molécules souffrent d’un handicap majeur, eu égard à leur modeste profil pharmacocinétique avec notamment des problèmes de solubilité ou de stabilité métabolique. Pour pallier ces défauts, nous avons alors entamé une phase d'optimisation de ces « hits » qui consiste à les modifier pour améliorer leurs propriétés pharmacologiques. Le but de ce projet consiste au travers de notre partenariat multidisciplinaire, à mettre au point un composé phare administrable par voie orale et à en étudier son mécanisme d'action..Despite significant progress in the control of malaria with a net reduction of morbidity and mortality in recent years, in particular thanks to better diagnosis, increasing use of mosquito nets and improved access to healthcare, malaria remains one of the world's deadliest infectious diseases. However, the emergence of resistance to insecticides and antimalarial drugs is a threat to global malaria control and elimination efforts. Therefore, it is urgent to find new targets and to develop new antimalarial agents acting via original mechanisms.In this context, we were interested in a promising cluster of three quinazolinedione-based scaffold molecules (MMV665916, MMV019066 and MMV665878). In addition to their readily and flexible synthesis, these molecules display interesting pharmacological properties against several stages of the life cycle of the pathogen responsible for malaria, while having low toxicity to human cells. However, these molecules suffer from a major handicap, given their modest pharmacokinetic profile with potential issues concerning their solubility or metabolic stability.To overcome these drawbacks, we initiated a hit-to-lead optimisation study, which consists in modifying the quinazolinedione structure to improve its pharmacological properties. The aim of this multidisciplinary project was to develop a leading compound that can be administered orally and study its mechanism of action.